Epilepsia: Funcția ficatului. Medicamentele anticonvulsivante sunt metabolizate (descompuse) de ficat. Hepatotoxicitatea este rară, dar o preocupare reală a medicului neurolog la inițierea terapiei. De asemenea, boala hepatică poate afecta negativ transformarea unora dintre aceste medicamente.
Epilepsia: Funcția ficatului
- Aproape toate medicamentele anticonvulsivante, cu excepția gabapentinului și vigabatrinului, suferă biotransformare în ficat.
- Medicamentele anti-convulsivante lipofile necesită conversia într-o stare hidrofilă (solubilă în apă) pentru excreția prin rinichi.
- Metabolismul medicamentului depinde de fluxul sanguin hepatic, de legarea albuminei, de gradul de absorbție al medicamentului de către hepatocit (celula funcțională a ficatului), de integritatea funcțională a hepatocitelor și, în final, de permeabilitatea sistemului hepato-biliar. Un compromis funcțional la orice nivel poate afecta biotransformarea, determinând acumularea compușilor de bază sau întreruperea generării de metaboliți activi.
Evaluarea funcțiilor hepatice în timpul terapiei:
Epilepsia: Funcția ficatului
Enzimele hepatice pot servi ca markeri ai leziunii hepatocelulare (AST, ALT) sau ai unei obstrucții a fluxului biliar (fosfatază alcalină, ALP și GGT). Deși aceste enzime sunt crescute în bolile hepatice, creșterea poate fi, de asemenea, secundară inducției enzimatice în absența patologiei hepatice.
Un timp parțial de tromboplastină (APTT) crescut sau o scădere a albuminei împreună cu o creștere a enzimelor hepatice este un marker mai specific al disfuncției hepatice.
- Carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina sunt inductori puternici ai enzimelor.
- Pe de altă parte, topiramatul are caracteristici slabe de inducere a enzimelor.
Terapia – de la câteva săptămâni până la o lună – cu unul dintre inductorii enzimatici duce la o creștere modestă a ALT, AST, ALP și GGT, în timp ce o creștere mai mică de două ori a ALT, AST și ALP este de obicei nesemnificativă.
GGT este un marker nespecific al bolii hepatice și adesea crescut în timpul terapiei. Deoarece fosfataza alcalină (ALP) poate proveni atât din ficat, cât și din oase, un ALP crescut, în absența unei GGT crescute, indică o origine extrahepatică.
Caracteristici specifice medicamentelor anti-convulsivante:
Clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam și midazolam sunt benzodiazepine, utilizate în mod obișnuit în tratamentul epilepsiei.
Ca grup, benzodiazepinele sunt foarte legate de proteine în plasmă și suferă o biotransformare hepatică extinsă. Excreția renală a compusului părinte este minimă. Datorită unui metabolism hepatic predominant, boala hepatică poate afecta semnificativ metabolismul diferitelor benzodiazepine.
- De exemplu, ciroza hepatică poate crește semnificativ timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al diazepamului și al lorazepamului.
- Pe scurt, literatura recomandă reducerea dozei de benzodiazepine în prezența bolii hepatice.
- Hepatotoxicitatea nu este o preocupare majoră și nu sunt necesare teste de sânge, cu condiția ca testele de bază ale funcției hepatice să fie normale.
Carbamazepina este eficientă pentru tratamentul convulsiilor tonico-clonice parțiale și secundar generalizate. Biotransformarea hepatică este calea principală de eliminare.
O creștere tranzitorie și asimptomatică a enzimelor hepatice apare la 25–61% dintre pacienții cărora li se administrează carbamazepină.
Hepatotoxicitatea gravă asociată are două forme: o reacție de hipersensibilitate sub formă de hepatită granulomatoasă, care se prezintă cu febră și teste ale funcției hepatice anormale. Și o hepatită acută și necroză hepatocelulară cu febră, erupție cutanată, hepatită și limfadenopatie, care simulează infecția tractului biliar. Poate rezulta din toxicitatea directă a medicamentului. Simptomele se rezolvă de obicei după ce medicamentul este întrerupt.
Etosuximida este un tratament eficient pentru convulsii de absență. Are un timp de înjumătățire de 40–60 h și nu se leagă de proteine. Este metabolizat pe scară largă în ficat și doar un procent mic din medicament este excretat nemodificat în urină.
Nu este asociată cu hepatotoxicitatea.
Felbamatul este un medicament antiepileptic cu spectru larg. Metaboliții și compusul de bază sunt excretați prin rinichi.
Lamotrigina este un tratament eficient atât pentru epilepsiile focale, cât și pentru cele generalizate. Acesta suferă în principal metabolismul hepatic.
Pe baza studiilor la om, doza de lamotrigină necesită ajustare în prezența bolii hepatice. Această ajustare ar trebui să se bazeze pe răspunsul terapeutic, mai degrabă doar pe nivelurile serice.
Oxcarbazepina este eficientă pentru crizele tonico-clonice parțiale și secundar generalizate. Este metabolizată predominant prin ficat.
Nu a fost asociat cu hepatotoxicitate, dar poate determina o creștere modestă a enzimelor hepatice.
Fenobarbitalul este cel mai vechi anticonvulsivant încă în uz și este eficient în crizele tonico-clonice parțiale și secundar generalizate, în controlul statusului epileptic și în prevenirea crizelor febrile.
- Crește metabolismul hepatic al hormonilor sexuali, ceea ce poate duce la eșecul contraceptivelor orale.
- Hepatotoxicitatea dependentă de doză este o apariție rară.
Este unul dintre cei mai utilizați compuși pentru tratarea crizelor tonico-clonice secundar generalizate și a stării epileptice.
95% din fenitoină este bio-transformată de ficat și mai puțin de 5% se elimină nemodificat prin urină. La dozele acceptate clinic poate satura sistemul enzimatic hepatic, care metabolizează medicamentul, ceea ce este semnificativ în prezența bolii hepatice, iar creșterea dozei ar trebui să fie graduală.
- Analiza GGT este crescută la 50-90% dintre pacienții tratați cu fenotoină.
- În absența bolii hepatice primare și a sindromului de hipersensibilitate la medicamente, o creștere ușoară a enzimelor este nesemnificativă clinic.
Tiagabina
Tiagabina este un tratament suplimentar eficient pentru convulsii parțiale, cu sau fără generalizare secundară. Este foarte legată de proteine și este metabolizată predominant de ficat. Nu pare să inducă sau să inhibe enzimele microzomale hepatice.
Boala hepatică îi atenuează metabolismul. Pe baza acestei constatări, recomandările sunt de a lua în considerare reducerea dozei și creșterea intervalelor de dozare pentru a minimiza neurotoxicitatea. Utilizarea sa este descurajată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Topiramatul este eficient pentru convulsii parțiale și generalizate.
La voluntarii sănătoși, 20% din doză este metabolizată, iar aproximativ 40% este excretată nemodificat prin rinichi. Monitorizarea de rutină a testelor funcției hepatice nu este recomandată în timpul terapiei.
Acidul valproic are un spectru larg de activitate împotriva epilepsiilor focale și generalizate. Se leagă de proteine în proporție de 80-90%. Biotransformarea hepatică este calea principală de eliminare.
Medicamentul poate fi continuat dacă creșterea nivelurilor enzimelor este moderată: de până la două până la trei ori nivelul inițial și pacientul a rămas asimptomatic. Dacă modificările funcțiilor hepatice sunt simptomatice clinic, se recomandă întreruperea medicamentului cu terapie de susținere, cum ar fi menținerea glucozei serice, supliment de vitamina K și terapie cu carnitină.
Zonisamidă
Zonisamida este un medicament antiepileptic cu spectru larg, cu eficacitate împotriva convulsiilor parțiale și generalizate. Biotransformarea hepatică reprezintă clearance-ul de 70%, iar restul este excretat nemodificat de către rinichi.
Creșterea enzimelor hepatice se găsește la 2-4% dintre pacienții cu terapie cronică, dar nu a fost raportată o heptotoxicitate semnificativă. În prezența bolii hepatice de bază, având în vedere timpul lung de înjumătățire, se recomandă monitorizarea clinică și biochimică.
Medicamente antiepileptice cu metabolizare extrahepatică predominantă:
Epilepsia: Funcția ficatului
Acest grup include gabapentin, levetiracetam și vigabatrin.
- Gabapentina este excretată nemodificată prin urină. Nu afectează enzimele hepatice şi nu a fost asociat cu hepatotoxicitate.
- Vigabatrina este excretată nemodificată de către rinichi, fără a suferi metabolizare hepatică.
- Levetiracetamul este excretat în mod predominant (66%) nemodificat de către rinichi, cu o cantitate mai mică (27%) metabolizată la trei compuși inactivi. Nu se leagă de proteinele plasmatice.
Te așteptăm să vorbim la consultație.
Sursa: European Journal of Epilepsy