Medicamentele anticonvulsivante: Mecanisme de acțiune
Multe structuri și multe procese sunt implicate în dezvoltarea unei crize epileptice – neuroni, canale ionice, receptori, celule gliale și sinapse inhibitorii și excitatorii.
- Medicamentele antiepileptice sunt concepute pentru a modifica aceste procese astfel încât să favorizeze inhibarea în detrimentul excitației și, prin urmare, să oprească sau să prevină activitatea convulsivă.
- Medicamentele antiepileptice pot fi grupate în funcție de principalul lor mecanism de acțiune, deși multe dintre ele au mai multe acțiuni, iar altele au mecanisme de acțiune necunoscute.
- Principalele sunt: blocante ale canalelor de sodiu, inhibitori ai curentului de calciu, amplificatori ai acidului gama-aminobutiric (GABA), blocante ale glutamatului, inhibitori ai anhidrazei carbonice, hormoni și medicamente cu mecanisme necunoscute de acțiune.
1. Blocante ale canalelor de sodiu:
Medicamentele anticonvulsivante: Mecanisme de acțiune
Declanșarea unui potențial de acțiune de către un axon se realizează prin intermediul canalelor de sodiu. Fiecare canal de sodiu există dinamic în următoarele 3 stări:
- O stare de repaus, în timpul căreia canalul permite trecerea sodiului în celulă
- O stare activă, în care canalul permite un influx crescut de sodiu în celulă
- O stare inactivă, în care canalul nu permite trecerea sodiului în celulă
În timpul unui potențial de acțiune, aceste canale există în stare activă și permit influxul de ioni de sodiu. Odată ce activarea sau stimulul este terminat, un procent din aceste canale de sodiu devin inactive pentru o perioadă cunoscută sub numele de perioadă refractară. Cu stimul constant sau declanșare rapidă, multe dintre aceste canale există în stare inactivă, făcând axonul incapabil să propagă potențialul de acțiune.
Medicamentele anticonvulsivante, care vizează canalele de sodiu, împiedică revenirea acestor canale la starea activă prin stabilizarea lor în starea inactivă. Procedând astfel, ele împiedică declanșarea repetitivă a axonilor.
2. Blocante ale canalelor de calciu:
Canalele de calciu există în 3 forme cunoscute în creierul uman: L, N și T. Aceste canale sunt mici și se inactivează rapid. Influxul de curenți de calciu în starea de repaus produce o depolarizare parțială a membranei, facilitând dezvoltarea unui potențial de acțiune după depolarizarea rapidă a celulei.
Canalele de calciu funcționează ca „stimulatori cardiaci” ai activității cerebrale ritmice normale. Acest lucru este valabil mai ales pentru talamus.
Canalele T de calciu joacă un rol în descărcările vârf-undă de 3 ori pe secundă din crizele de absență. Medicamentele antiepileptice, care inhibă aceste canale T de calciu, sunt deosebit de utile pentru controlul crizelor de absență.
3. Potențiatori GABA:
Medicamentele anticonvulsivante: Mecanisme de acțiune
Acidul gama-aminobutiric (GABA) are 2 tipuri de receptori, A și B. Când GABA se leagă de un receptor GABA-A, trecerea clorului, un ion încărcat negativ, în celulă este facilitată prin canalele de clor. Acest influx de clor crește negativitatea celulei (adică un potențial de membrană în repaus mai negativ). Acest lucru face ca celula să aibă dificultăți mai mari în atingerea potențialului de acțiune.
Receptorul GABA-B este legat de un canal de potasiu.
GABA este produs prin decarboxilarea glutamatului mediată de enzima decarboxilază a acidului glutamic (GAD).
- Unele medicamente antiepileptice pot acționa ca modulatori ai acestei enzime, sporind producția de GABA și reducând glutamatul.
- Unele funcționează prin blocarea recaptării GABA (de exemplu, tiagabina), fie prin inhibarea metabolismului său mediat de transaminaza GABA (de exemplu, vigabatrina), rezultând o acumulare crescută de GABA la receptorii postsinaptici.
4. Blocante ale glutamatului:
Receptorii glutamatului se leagă de glutamatul, un neurotransmițător aminoacid excitator. La legarea glutamatului, receptorii facilitează fluxul de ioni de sodiu și calciu în celulă, în timp ce ionii de potasiu ies din celulă, rezultând excitație.
- Receptorul glutamatului are 5 situsuri potențiale de legare.
- Medicamentele, care modifică acești receptori, sunt antagonice față de glutamat. Răspunsurile la antagoniștii glutamatului diferă, în funcție de situsul afectat.
5. Inhibitori ai anhidrazei carbonice:
Inhibarea enzimei anhidraza carbonică crește concentrația ionilor de hidrogen intracelular și scade pH-ul. Ionii de potasiu se deplasează în compartimentul extracelular pentru a tampona starea acido-bazică. Acest eveniment are ca rezultat hiperpolarizarea și o creștere a pragului convulsivant al celulelor.
Acetazolamida a fost utilizată ca terapie adjuvantă în convulsiile refractare cu model catamenial (convulsiile se grupează în jurul perioadei menstruale). Topiramatul și zonisamida sunt, de asemenea, inhibitori slabi ai acestei enzime, dar se consideră că acesta nu este un mecanism important pentru eficacitatea lor anticonvulsivantă.
6. Hormoni sexuali:
Progesteronul este un anticonvulsivant natural, care acționează prin creșterea conductanței clorului la receptorii GABA-A și atenuează răspunsul excitator al glutamatului.
Pe de altă parte, estrogenul acționează ca proconvulsivant prin reducerea conductanței clorului și acționând ca agonist la receptorii NMDA din regiunea CA1 a hipocampului.
7. Agenți de legare a SV2A:
Medicamentele anticonvulsivante: Mecanisme de acțiune
Proteina veziculară sinaptică 2A (SV2A) este exprimată în creier, dar funcția sa nu a fost clar definită. SV2A pare a fi importantă pentru disponibilitatea veziculelor neurotransmițătoare dependente de calciu, gata să-și elibereze conținutul.
Rolul SV2A în epilepsie este confirmat de constatarea că șoarecii cu gena knockout pentru SV2A dezvoltă un fenotip convulsivant puternic la câteva săptămâni după naștere. Levetiracetamul se leagă de SV2A.
Foto: unsplash.com