Epilepsia: Medicamente antiepileptice. Mecanisme de acțiune. Numeroase structuri și procese sunt implicate în declanșarea unei crize – neuronii, canalele ionice, receptorii, celulele gliale și sinapsele inhibitorii și excitatorii. Medicamentele antiepileptice sunt concepute pentru a modifica aceste procese astfel încât să favorizeze inhibiția în detrimentul excitației și, prin urmare, să oprească sau să prevină activitatea convulsivă.
Epilepsia: Medicamentele antiepileptice. Ce fac?
Medicamentele antiepileptice pot fi grupate în funcție de mecanismul lor principal de acțiune, deși multe dintre ele prezintă acțiuni multiple, iar altele au mecanisme de acțiune necunoscute.
Principalele grupuri sunt:
- blocantele canalelor de sodiu
- inhibitorii curenților de calciu
- substanțele care potențează activitatea acidului gamma-aminobutiric (GABA)
- blocantele glutamatului
- inhibitorii anhidrazei carbonice
- hormonii
- medicamentele cu mecanisme de acțiune necunoscute
1 Blocante ale canalelor de sodiu:
Epilepsia: Medicamentele antiepileptice. Ce fac?
Generarea unui potențial de acțiune de către un axon se realizează prin intermediul canalelor de sodiu. Fiecare canal de sodiu există în mod dinamic în următoarele 3 stări:
- O stare de repaus, în care canalul permite trecerea sodiului în celulă
- O stare activă, în care canalul permite un influx crescut de sodiu în celulă
- O stare inactivă, în care canalul nu permite trecerea sodiului în celulă
În timpul unui potențial de acțiune, aceste canale se află în stare activă și permit influxul de ioni de sodiu. Odată ce stimulul încetează, o parte din aceste canale de sodiu devin inactive pentru o perioadă cunoscută sub numele de perioadă refractară. În cazul unui stimul constant sau al unei activări rapide, multe dintre aceste canale rămân în stare inactivă, făcând axonul incapabil să propage potențialul de acțiune.
- Medicamentele antiepileptice, care vizează canalele de sodiu împiedică revenirea acestora la starea activă, stabilizându-le în starea inactivă.
- Astfel, ele previn descărcările repetitive ale axonilor.
2 Blocantele canalelor de calciu:
În creierul uman, canalele de calciu există sub trei forme cunoscute: L, N și T. Aceste canale sunt de dimensiuni mici și se inactivează rapid. Fluxul de calciu din starea de repaus produce o depolarizare parțială a membranei, facilitând generarea unui potențial de acțiune în urma depolarizării rapide a celulei.
Canalele de calciu funcționează ca „stimulatoare” (pacemakeri) ale activității cerebrale ritmice normale. Acest lucru este valabil în special pentru talamus. Se știe – canalele de calciu de tip T joacă un rol în descărcările de tip „vârf-undă” cu o frecvență de 3 Hz, caracteristice crizelor de absență.
Medicamentele antiepileptice, care inhibă aceste canale de calciu de tip T, sunt deosebit de utile în controlul crizelor de absență.
3 Substanțe care potențează activitatea GABA:
Acidul gamma-aminobutiric (GABA) prezintă două tipuri de receptori: A și B. Atunci când GABA se leagă de un receptor GABA-A, este facilitată pătrunderea în celulă a clorului – un ion încărcat negativ – prin intermediul canalelor de clor. Acest influx de clor sporește negativitatea celulei (adică determină un potențial de membrană de repaus mai negativ), îngreunând astfel atingerea pragului necesar pentru declanșarea potențialului de acțiune. Receptorul GABA-B este cuplat cu un canal de potasiu.
- Activitatea sistemului GABA poate fi intensificată prin legarea directă de receptorii GABA-A, prin blocarea recaptării presinaptice a GABA, prin inhibarea metabolismului GABA de către GABA-transaminază și prin stimularea sintezei de GABA.
- GABA este produs prin decarboxilarea glutamatului, proces mediat de enzima glutamat-decarboxilază (GAD). Unele medicamente antiepileptice pot acționa ca modulatori ai acestei enzime, stimulând producția de GABA și reducând nivelul de glutamat.
- Anumite medicamente funcționează ca agoniști ai conductanței pentru clor, fie prin blocarea recaptării GABA (de exemplu, tiagabina), fie prin inhibarea metabolismului acestuia mediat de GABA-transaminază (de exemplu, vigabatrina), ceea ce duce la o acumulare crescută de GABA la nivelul receptorilor postsinaptici.
4 Blocante ale glutamatului:
Receptorii glutamatului leagă glutamatul, un neurotransmițător excitator. În urma legării glutamatului, receptorii facilitează influxul de ioni de sodiu și calciu în celulă și efluxul de ioni de potasiu din celulă, proces care generează excitație.
Medicamentele antiepileptice, care acționează asupra acestor receptori sunt antagoniști ai glutamatului.
5 Inhibitori ai anhidrazei carbonice:
Epilepsia: Medicamentele antiepileptice. Ce fac?
Inhibarea enzimei anhidrază carbonică determină creșterea concentrației intracelulare a ionilor de hidrogen și scăderea pH-ului. Ionii de potasiu migrează în compartimentul extracelular pentru a tampona echilibrul acido-bazic. Acest proces duce la hiperpolarizare și la creșterea pragului convulsivant al celulelor.
- Acetazolamida a fost utilizată ca terapie adjuvantă în cazul crizelor refractare cu tipar catamenial (adică gruparea crizelor în perioada menstruală).
- Topiramatul și zonisamida sunt, de asemenea, inhibitori slabi ai acestei enzime. Totuși, nu se consideră că acesta ar fi un mecanism important pentru eficacitatea lor anticonvulsivantă.
6 Hormoni sexuali:
Epilepsia: Medicamentele antiepileptice. Ce fac?
- Progesteronul este un anticonvulsivant natural care acționează prin creșterea conductanței pentru clor la nivelul receptorilor GABA-A și atenuarea răspunsului excitator mediat de glutamat.
- Pe de altă parte, estrogenul acționează ca un proconvulsivant, reducând conductanța pentru clor și acționând ca agonist la nivelul receptorilor NMDA a hipocampului.
7 Agenți care se leagă de SV2A
Epilepsia: Medicamentele antiepileptice. Ce fac?
Proteina 2A a veziculelor sinaptice (SV2A) este exprimată peste tot la nivelul creierului, însă funcția sa nu a fost clar definită. Rolul SV2A în epilepsie este confirmat de faptul că șoarecii cu gena SV2A inactivată dezvoltă un fenotip marcat de convulsii la câteva săptămâni după naștere.
Levetiracetamul se leagă de SV2A.
Foto: unsplash.com