Cercetările recente au atras atenția asupra disfuncției metabolice, în special asupra semnalizării afectate a insulinei, ca factor major, care contribuie la apariția convulsiilor.
Legătura complexă dintre semnalizarea insulinei și epilepsie prezintă o nouă perspectivă în cercetarea neurologică, sugerând că epilepsia se extinde dincolo de tulburările electrice și implică profund disfuncția metabolică.
- Perturbările activității insulinei, cum ar fi rezistența la insulină, deficitul sau excesul, pot interfera cu mai multe funcții vitale ale creierului – utilizarea glucozei, reglarea neurotransmițătorilor, stabilitatea mitocondrială, controlul inflamator și modularea canalelor ionice.
- Aceste tulburări promovează instabilitatea neuronală, scad pragul convulsivant și contribuie la formarea circuitelor epileptice.
- Coexistența epilepsiei cu tulburări metabolice precum diabetul de tip 2 și sindromul metabolic întărește și mai mult originea metabolică a apariției convulsiilor.
O abordare multidisciplinară, care să implice neuroștiința, endocrinologia, imunologia, nutriția ar putea duce la o medicină de precizie adaptată profilurilor metabolice individuale.
Per total, semnalizarea insulinei reprezintă o țintă terapeutică promițătoare, care ar putea redefini strategiile de tratament actuale și ar putea oferi speranță pacienților cu epilepsie rezistentă la medicamente.
Disfuncția metabolică și criza energetică:
Insulina este esențială pentru absorbția neuronală a glucozei și producerea energiei. Atunci când apare rezistență la insulină sau disponibilitate redusă a insulinei, neuronii nu reușesc să utilizeze eficient glucoza, în ciuda unor niveluri adecvate din sânge.
- Acest lucru duce la o producție insuficientă de ATP (energie celulară) și la funcționarea deficitară a proteinelor dependente de energie, cum ar fi pompa Na+/K+.
- Insuficiența metabolică, legată de insulină, este un factor cheie atât al convulsiilor acute, cât și al epileptogenezei pe termen lung.
- Dovezile clinice și preclinice susțin din ce în ce mai mult o asociere bidirecțională între epilepsie și tulburări metabolice, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2 și sindromul metabolic (din care fac parte obezitatea, hipertensiunea, ficatul gras, rezistența la insulină).
- Episoadele de fluctuații ale glucozei, atât hipoglicemie, cât și hiperglicemie, au fost raportate ca provocând convulsii.
- În plus, persoanele cu epilepsie prezintă o incidență mai mare a rezistenței la insulină și a declinului cognitiv.
Strategiile terapeutice, care vizează căile metabolice, cum ar fi dieta ketogenică, metforminul și agoniștii receptorilor peptidei-1 de tip glucagon (GLP-1), au demonstrat efecte anti-convulsive promițătoare, consolidând rolul crucial al semnalizării insulinei în reglarea convulsiilor.
Având în vedere aceste perspective, semnalizarea insulinei a apărut ca un punct de interes important pentru cercetarea înțelegerii fiziopatologiei epileptice și a dezvoltării unor abordări terapeutice individualizate. Această analiză sintetizează dovezile actuale privind funcțiile fiziologice ale insulinei în creier.
Transportul insulinei prin bariera hemato-encefalică:
- Utilizarea deficitară a glucozei (cum apare în rezistența la inulină) duce la instabilitate neuronală și hiperexcitabilitate.
- Perturbarea echilibrului neurotransmițătorilor crește probabilitatea convulsiilor.
- Anomaliile canalelor ionice, care implică canalele de Na+, K+ și Ca2+, contribuie în la descărcarea neuronală excesivă și la descărcările anormale.
- Disfuncția mitocondrială și stresul oxidativ crescut deteriorează structurile neuronale și agravează hiperexcitabilitatea.
- În plus, integritatea compromisă a barierei hematoencefalice facilitează intrarea toxinelor și a agenților inflamatori.
- Disbioza (dereglările microbiomului intestinal) și tulburarea axei intestin-creier cresc, de asemenea, susceptibilitatea la convulsii prin modificarea reglării metabolice și hormonale.
- Împreună, acești factori converg pentru a crea un mediu neuronal pro-epileptic, susținând progresia rețelelor epileptogene.
Dezechilibrul neurotransmițătorilor:
Semnalizarea normală a insulinei menține un echilibru între neurotransmisia inhibitorie (GABAergică) și cea excitatorie (glutamatergică).
- Aceasta sporește sinteza GABA și promovează absorbția glutamatului de către astrocite (cele mai mari și mai numeroase celule gliale din sistemul nervos central).
- Atunci când răspunsul la insulină este compromis, inhibiția GABAergică scade, în timp ce activitatea glutamatergică crește.
- Acest dezechilibru deplasează activitatea neuronală spre excitație, scăzând pragul convulsivant.
- Excesul de glutamat extracelular poate crea un mediu pro-epileptic.
Alterări ale canalelor ionice:
Insulina influențează o varietate de canale ionice, în special canalele de potasiu, sodiu și calciu voltaj-dependente.
- În condiții sănătoase, insulina promovează conductanța potasiului și modulează influxul de sodiu și calciu, asigurând stabilitatea membranei celulare .
- Rezistența la insulină perturbă aceste efecte de reglare, rezultând o depolarizare prelungită și o descărcare neuronală excesivă.
Stresul oxidativ:
Insulina susține sănătatea mitocondriilor (fabricile de energie din celule).
- În cazul de rezistenței la insulină sau hiperglicemiei cronice, funcția mitocondrială scade, iar stresul oxidativ crește.
- Mitocondriile deteriorate cresc stresul oxidativ, care afectează canalele ionice, proteinele sinaptice și membranele neuronale.
- Această combinație de deficit energetic și deteriorare oxidativă crește susceptibilitatea la convulsii și promovează moartea neuronală.
Neuroinflamație:
Insulina exercită în mod normal o activitate anti-inflamatorie în creier.
- Când semnalizarea insulinei slăbește, celulele gliale trec într-o stare proinflamatorie, eliberând citokine.
- Aceste molecule inflamatorii modifică eliberarea de glutamat, afectează funcția GABA și influențează canalele ionice, creând condiții favorabile activității convulsive.
- Inflamația persistentă duce, de asemenea, la remodelare sinaptică și glioză (procesul de cicatrizare și vindecare în sistemul nervos central, similar formării țesutului cicatricial din alte părți ale corpului).
Perturbarea barierei hemato-encefalice:
Insulina contribuie la menținerea structurală și funcțională a barierei hemato-encefalice
- În stările rezistente la insulină sau hiperinsulinemice, integritatea acesteia este compromisă, permițând moleculelor inflamatorii și substanțelor neurotoxice să pătrundă în creier.
- Scurgerea de albumină (cea mai mică proteină din sânge), de exemplu, poate activa astrocitele și poate afecta tamponarea glutamatului și potasiului, promovând astfel hiperexcitabilitatea neuronală.
- Episoadele repetate de perturbare a barierei hemato-encefalice pot contribui la epileptogeneza pe termen lung.
Modularea axei intestin-creier
Disfuncția insulinei este strâns legată de perturbări ale hormonilor intestinali (GLP-1, leptină și grelină) și ale compoziției microbiotei intestinale.
Tulburările metabolice, cum ar fi obezitatea și diabetul, implică perturbarea microorganismelor din intestin, care poate crește inflamația sistemică și poate agrava rezistența la insulină.
Dovezile arată că intervențiile, care vizează restabilirea homeostaziei intestinale, cum ar fi dietele ketogenice, probioticele, prebioticele și agoniștii GLP-1, pot nu numai să îmbunătățească sensibilitatea la insulină, ci și să reducă frecvența convulsiilor, evidențiind o legătură funcțională între axa intestin-creier și convulsii.
Foto: unsplash.com
Sursa: Insulin pathways in epilepsy